新藥研發(fā)活躍 糖尿病市場(chǎng)五年內(nèi)格局大變

“糖尿病藥物開發(fā)的立項(xiàng)報(bào)告”上，來(lái)自從臨床和市場(chǎng)評(píng)估方面探討了糖尿病各種新型藥物的進(jìn)展。 

    新藥活躍，市場(chǎng)格局將巨變

    數(shù)據(jù)資料顯示，在范圍內(nèi)2013年糖尿病藥物的銷售金 額為363.2億美元，其中所占比例57.3%。到2019年時(shí)預(yù)計(jì)糖尿病藥物銷售金額達(dá)到601.1億美元，而此時(shí)所占比例卻有所 下降，為48.2%，新機(jī)制藥物包括DPP-4抑制劑、GLP-1激動(dòng)劑以及SGLT-2抑制劑在非類藥物中的市場(chǎng)份額將顯著增長(zhǎng)（78.5%增至 90.5%）。在眾多的糖尿病藥物當(dāng)中，預(yù)計(jì)2019年甘精依然占據(jù)銷售金額的榜首，而利拉魯肽、西格列汀、沙格列汀在市場(chǎng)排名上將有所上升，新 制劑甘精、埃塞那肽控釋制劑以及達(dá)格列凈在2019年預(yù)測(cè)當(dāng)中將在市場(chǎng)排名上占據(jù)一席位，替代2013年的、埃塞那肽及。

    另一份數(shù)據(jù)資料顯示，關(guān)于對(duì)糖尿病藥物2005-2024年市場(chǎng)趨勢(shì)的變化及預(yù)測(cè)顯示，在2015年存在專利到期的產(chǎn)品，因 此其市場(chǎng)趨勢(shì)有所下降，但隨著新的上市，在后期出現(xiàn)明顯增長(zhǎng)；DPP-4抑制劑在2014、2015年將達(dá)到峰值，而隨后由于有產(chǎn)品專利到期而有所 下降；GLP-1抑制劑峰值在更后期，約2020年；SGLT-2抑制劑由于上市較晚，從2014年-2024年處于向上增長(zhǎng)的趨勢(shì)。

  治療指南的變化

 宏觀市場(chǎng)的變化與臨床治療的實(shí)際變化是緊密聯(lián)系的，從國(guó)外指南看，腸促胰素在指南中的地位不斷上升。2006年ADA指南指出埃塞 那肽可減輕體重，但價(jià)格昂貴、經(jīng)驗(yàn)較少，演變到2012年ADA/EASD指南，GLP-1激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑與傳統(tǒng)藥物均為二線選擇，而2013 年AACE指南更將這兩類藥物列為僅次于后的優(yōu)選藥物。對(duì)于中國(guó)指南而言，從2010版到2013版指南看，腸促胰素藥物治療地位也有所提升。

    降糖新藥研發(fā)進(jìn)展與熱點(diǎn)按照作用機(jī)制及靶點(diǎn)跟蹤，除了上述提及的新型、腸促及SGLT-2抑制劑外，還有更新的其他機(jī)制藥物在活躍，如葡萄糖激酶激活劑、G蛋白偶聯(lián)受體119等，我們逐一來(lái)介紹具體的藥物進(jìn)展?fàn)顩r。

    GLP-1激動(dòng)劑已經(jīng)上市的GLP-1激動(dòng)劑共有6個(gè)產(chǎn)品，另外一些藥物正處于3期臨床研究或正在注冊(cè)審批中，目前主要的研發(fā)方向是GLP-1激動(dòng)劑與其他藥物聯(lián)用如聯(lián)用所形成的聯(lián)合制劑，或開發(fā)更長(zhǎng)效的GLP-1激動(dòng)劑。

    目前比較活躍的是禮來(lái)公司開發(fā)的度拉糖肽，在2014年9月被美國(guó)FDA獲批用于治療2型糖尿病，但標(biāo)簽加框警告其可能增加特定人 群的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。另外，該藥同時(shí)期也得到歐盟CHMP推薦獲批，同年7月份也在日本報(bào)NDA。而在中國(guó)、南非、澳大利亞及加拿大該藥目前正處于3期臨 床研究當(dāng)中。

    在3期臨床研究中，度拉糖肽存在明確的產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)，其1.5mg劑量組在26周治療當(dāng)中能使HbA1c水平下降1.22%，療效優(yōu)于 埃塞那肽及西格列汀，并且低血糖發(fā)生率較低，相比于埃塞那肽，度拉糖肽一個(gè)很大的優(yōu)勢(shì)在于其為一周型制劑。然而，在與其他糖尿病產(chǎn)品相比較中，度拉糖肽也 存在一些不足之處：3期臨床研究顯示該藥降HbA1c水平優(yōu)于，但不具有臨床意義，并且在空腹血糖下降方面與無(wú)明顯差異，胃腸道不良反應(yīng)較高，而在1期單劑量研究中提示度拉糖肽對(duì)心率和舒張壓上升有影響。

    盡管如此，度拉糖肽作為一個(gè)周劑型GLP-1激動(dòng)劑在臨床療效上仍然得到認(rèn)可，臨床普遍認(rèn)為GLP-1激動(dòng)劑降糖效果優(yōu)于DPP- 4抑制劑，并且對(duì)肥胖患者有良好的減肥優(yōu)勢(shì)，對(duì)于使用的患者或口服降糖藥失效患者，度拉糖肽同樣存在機(jī)制上的優(yōu)勢(shì)。不過(guò)，目前臨床結(jié)果顯示，度拉糖 肽仍然不能替代成為新診斷T2DM患者的一線治療。

    DPP-4抑制劑

    DPP-4抑制劑的競(jìng)爭(zhēng)較為激烈，目前共有13個(gè)產(chǎn)品上市，研發(fā)方向主要是與或SGLT-2抑制劑聯(lián)合的復(fù)方制劑或開發(fā)長(zhǎng)效如周劑型制劑。

    SGLT-2抑制劑

    目前已經(jīng)上市的SGLT-2抑制劑共有8個(gè)產(chǎn)品，與DPP-4抑制劑相類似，SGLT-2抑制劑研發(fā)的主要方向也在于與或DPP-4抑制劑聯(lián)合的固定復(fù)方制劑。

    及其類似物

    各大產(chǎn)品公司對(duì)于的研發(fā)方向主要在于開發(fā)更長(zhǎng)效或更短效的類似物、與其他藥物如GLP-1激動(dòng)劑的聯(lián)合制劑或在劑型上進(jìn)行改進(jìn)。

    葡萄糖激酶抑制劑

    葡萄糖激酶抑制劑大多處于早期開發(fā)階段，目前有3個(gè)藥物進(jìn)入2期臨床研究，包括輝瑞的PF-04937319，該藥物適應(yīng)癥為治療 2型糖尿病，2011年12月啟動(dòng)2期臨床研究，是一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究，針對(duì)T2DM患者在控制不佳情況下，評(píng)估PF-04937319 聯(lián)合西格列汀的療效與安全性，該研究在2013年1月完成。但直至2014年2月，輝瑞依然把這個(gè)藥物停留在2期臨床研究階段。

    GPR119激動(dòng)劑

    GPR119激動(dòng)劑大部分藥物也處于早期開發(fā)階段，目前有兩個(gè)藥物處于2期臨床研究，如賽諾菲公司的MBX-2982，2009年12月開始進(jìn)行2期臨床研究，但是在2011年，這個(gè)項(xiàng)目卻被中斷了。

    PTP-1B抑制劑（Proteintyrosinephosphatase-1B）

    目前只有2個(gè)藥物進(jìn)入2期臨床研究，Isis公司研發(fā)的ISIS-PTP-1BRx在2013年開始進(jìn)行2期臨床研究，該研究是在肥胖的2型糖尿病患者中評(píng)估ISIS-PTP-1BRx的療效及安全性，2014年11月發(fā)布相關(guān)數(shù)據(jù)。

    GPR40激動(dòng)劑

    該類藥物進(jìn)展比較緩慢，目前只有1個(gè)藥物進(jìn)入2期臨床研究，為JTT-851，是由日本Tobacco公司開發(fā)，早在2011年開始進(jìn)行2期臨床研究，直至2014年仍然維持在2期階段。

    11β-HSD1抑制劑

    目前也只有1個(gè)產(chǎn)品VTP-34072進(jìn)入2期臨床研究階段，更早期階段有7個(gè)產(chǎn)品，而其他一些產(chǎn)品處于中斷狀態(tài)。